Cuestión de Genes

Síndrome de Gilbert, ¿en qué consiste?

El síndrome de Gilbert es una alteración que se caracteriza por un aumento de bilirrubina no conjugada, cuyo síntoma más frecuente es la ictericia, es decir, una coloración amarillenta de la piel y de la conjuntiva de los ojos. En la mayoría de las ocasiones, este síndrome suele pasar desapercibido o se detecta de forma casual al realizar un análisis por otros motivos. Pero ¿en qué consiste esta patología y por qué se produce? ¡Te lo contamos a continuación!

¿Qué es el síndrome de Gilbert? 

El síndrome de Gilbert es una condición hepática hereditaria en la que existe una deficiencia de una enzima hepática denominada UDP-glucuronosiltransferasa, por lo que el hígado no procesa la bilirrubina de forma adecuada. Como consecuencia de la acumulación de bilirrubina se produce una pigmentación amarilla característica de este síndrome. Se trata de un trastorno hereditario del metabolismo de la bilirrubina benigno, que afecta en torno al 5-10% de la población mundial, aunque su prevalencia difiere según la etnia. 

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La bilirrubina y el síndrome de Gilbert 

Como ya hemos explicado anteriormente, las personas con síndrome de Gilbert no son capaces de procesar la bilirrubina correctamente. La bilirrubina es una sustancia de color amarillento que se produce durante metabolismo de la hemoglobina, una proteína presente en los glóbulos rojos cuya función es el transporte de oxígeno desde los pulmones hasta los otros órganos del cuerpo. 

Los glóbulos rojos se renuevan periódicamente, aproximadamente cada 120 días. Tras este espacio de tiempo, se descomponen en un proceso llamado hemólisis. Pues bien, es durante la hemólisis cuando se produce la bilirrubina, en un estado denominado “no conjugado”. La bilirrubina no conjugada viaja por el torrente sanguíneo hasta el hígado, donde se procesa, cambiando su estado a “conjugado”, lo que permite que sea soluble en agua y pase a la bilis para que, finalmente, sea eliminada a través de las heces. 

Sin embargo, en las personas con síndrome de Gilbert, no toda la bilirrubina cambia de su forma no conjugada (no soluble en agua) a conjugada (soluble en agua), lo que dificulta su excreción, causando niveles más elevados de bilirrubina en sangre. 

¿Qué papel juega la genética en el síndrome de Gilbert? 

Ahora ya sabes que las personas con síndrome de Gilbert no pueden eliminar de forma adecuada la bilirrubina de su organismo. Pero ¿cuál es la causa? Pues bien, este síndrome se encuentra relacionado con el gen UGT1A1, ubicado en el cromosoma 2, y que es el responsable de codificar la enzima hepática UDP-glucuronosiltransferasa. La función de esta enzima es conjugar la bilirrubina con ácido glucurónico, transformando así la bilirrubina no conjugada en bilirrubina conjugada y por tanto soluble en agua. 

Las variantes genéticas en el gen UGT1A1 pueden alterar la actividad de la enzima, de forma que no sea capaz de conjugar adecuadamente la bilirrubina y no pueda eliminarse del organismo de forma adecuada. Debido a esto, aumentan los niveles de bilirrubina no conjugada en sangre, lo que puede causar ictericia. En función del tipo de alteración genética que presente el gen UGT1A1, se han descrito distintas patologías, incluyendo el síndrome de Gilbert. 

Además, el gen UGT1A1 está involucrado en el metabolismo de varios fármacos, como por ejemplo el irinotecán, utilizado para el tratamiento de tumores sólidos en oncología. Los fármacos, una vez ejercen su función, deben ser eliminados del organismo. El irinotecán es un profármaco que primero pasa al principio activo SN-38 y, para poder eliminarse, el SN-38 debe pasar a una forma conjugada, algo que hace precisamente a través del gen UGT1A1. Cuando la actividad de la enzima no es la adecuada, el metabolito SN-38 no se conjuga y aumenta su concentración en el organismo, lo que puede causar efectos secundarios como neutropenia severa.

¿Cómo se hereda el síndrome de Gilbert? 

El síndrome de Gilbert presenta generalmente un patrón de herencia autosómico recesivo aunque también se han descrito casos que parecen seguir un patrón de herencia autosómica dominante. 

En general el síndrome de Gilbert está causado por una inserción de dos nucleótidos en la región promotora del gen UGT1A1, dando lugar a la variante alélica UGT1A1*28, que causa una reducción en la actividad del enzima, y cuando se encuentra en homocigosis está relacionada con el síndrome de Gilbert. Este tipo de alteración se asocia con una reducción leve de la actividad enzimática y se caracteriza por episodios de ictericia leve intermitente sin enfermedad hepática.

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Cuando en lugar de existir una variante que reduce la actividad enzimática existe una mutación patogénica en ambas copias del gen UGT1A1, la persona presentará una hiperbilirrubinemia severa relacionada con un síndrome más grave y menos frecuente conocido como síndrome de Crigler-Najjar. En estos casos, la alteración genética conlleva a una reducción mucho mayor de actividad enzimática o a una ausencia total de actividad enzimática. Este síndrome se presenta en la infancia y, de no tratarse, puede tener consecuencias severas para el recién nacido. 

Si quieres saber más acerca de los distintos patrones o tipos de herencia genética te recomendamos este artículo de nuestro blog.

¿Cuáles son los síntomas del síndrome de Gilbert? 

Como ya hemos visto anteriormente, el síntoma más característico del síndrome de Gilbert es la ictericia, que ocurre porque la bilirrubina que no se elimina correctamente a través del hígado permanece en la sangre, y acaba siendo absorbida por la piel y por las conjuntivas oculares. ¿Significa esto que las personas con síndrome de Gilbert presentan siempre esta coloración amarilla? En absoluto, pues este síntoma no se manifiesta de forma permanente, sino que está asociado a estímulos concretos como: 

  • Esfuerzo físico intenso.
  • Estrés. 
  • Dieta muy baja en calorías o periodos de ayuno prolongado. 
  • Infecciones o aparición de otro tipo de enfermedades.
  • Cansancio o insomnio.
  • Cirugías. 
  • Aumento del consumo de alcohol.
  • Medicación con fármacos que reduzcan aún más la actividad de la enzima. 

Aunque por lo general la ictericia es el único síntoma asociado al síndrome de Gilbert, algunas personas también han notificado cansancio generalizado, disminución del apetito, náuseas y molestias abdominales. Se trata de síntomas que en niños son una excepción. 

Por último, hay que apuntar que no todas las personas afectadas con el síndrome de Gilbert tienen elevados los niveles de bilirrubina en sangre, lo que indica que en el desarrollo de los síntomas de la enfermedad puede haber implicados otros factores. 

Diagnóstico y pronóstico del síndrome de Gilbert

Es importante destacar que el cuadro clínico de este síndrome es benigno y no causa complicaciones ni problemas de salud. Además, no precisa tratamiento ni atención médica a largo plazo.

En cuanto a su principal síntoma, la ictericia, puede aparecer en momentos concretos y desaparecer por sí sola, puesto que los niveles de bilirrubina fluctúan a lo largo del tiempo.

Aunque, como decimos, el cuadro del síndrome de Gilbert es benigno en adultos, en recién nacidos puede producirse un aumento de la bilirrubina más intenso y prolongado. Esto se debe a que la enzima encargada de conjugar la bilirrubina no madura hasta los 3 meses de vida, lo cual explica por qué la ictericia neonatal es bastante común en recién nacidos. 

Normalmente la sospecha del síndrome de Gilbert se produce cuando en unos análisis rutinarios aparecen elevados los niveles de bilirrubina. Para su diagnóstico, generalmente se realiza un análisis de sangre y otras pruebas destinadas a comprobar la función del hígado. En aquellos casos donde el nivel de bilirrubina es elevado y el resto de las pruebas presentan resultados sin alteraciones, todo apunta al síndrome de Gilbert. Para confirmar el diagnóstico se realizan estudios genéticos el gen UGT1A1

Como has visto, las mutaciones en nuestros genes pueden cursar con diferentes enfermedades, que pueden ir desde un cuadro benigno, como es el caso del síndrome de Gilbert, hasta cuadros graves que presenten complicaciones mayores como el síndrome de Crigler-Najjar. 

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