¿Cómo entender los resultados de mi prueba genética?

Cada 25 de abril celebramos el Día Mundial del ADN, la molécula que contiene las instrucciones de la vida y distingue a cada persona. Los avances científicos han permitido que hoy en día podamos comprender la parte más importante de nuestro código genético, aportando información valiosa para la toma de decisiones sobre nuestra salud.

Cuando nos realizamos una prueba genética, nuestro médico recibirá un informe que compartirá con nosotros, pero ¿entendemos toda la información que incluye? A menudo, nos encontramos con un lenguaje técnico, lleno de siglas como SNP, CNV o VUS. ¿Son todos los cambios detectados en nuestro ADN iguales? ¿Implican siempre un riesgo para la salud?

En este artículo te explicaremos conceptos clave sobre los resultados de las pruebas genéticas, que te permitirán comprender los diferentes tipos de variantes y lo que significan.

 Variante Genética

Una variante genética se define como una alteración en la secuencia del ADN, que puede ser beneficiosa, perjudicial o neutral.

La variación genética es inherente a la biología humana. El genoma entre dos personas no relacionadas difiere tan solo en un 0.1% aproximadamente. Esta diversidad, en su mayoría, es lo que aporta las diferencias individuales en el fenotipo (rasgos observables) y generalmente no conlleva consecuencias negativas para la salud.

Tipos de Variantes Genéticas

No todas las variantes genéticas son iguales, lo cual podría tener un impacto funcional sobre los genes y proteínas que codifican. Los tipos más comúnmente identificados en los análisis genómicos son:

• Variantes de un solo nucleótido:  Como su nombre indica, es el cambio de un nucleótido por otro en una determinada posición del ADN. Dentro de esta clasificación tenemos:

– SNPs (Polimorfismos de Nucleótido Único): Son el tipo más frecuente de variantes y se encuentran en más del 1% de la población general.

– SNVs (Single Nucleotide Variant): Independientemente de su frecuencia en la población. sirve como descriptor neutral que indica una desviación de la secuencia de referencia en una posición del genoma.

• Indels (Inserciones/Deleciones Pequeñas): Consisten en la inserción o deleción de un número pequeño de nucleótidos de ADN. Cualquiera de estas alteraciones (duplicación, inserción, deleción o indels) puede conducir a un cambio en el marco de lectura (“frameshift”), que normalmente genera un codón de parada y una terminación prematura de la proteína asociada. Esto generalmente reduce o elimina por completo su actividad, causando la patología asociada.
• CNVs (Variaciones en el Número de Copias): Implican la ganancia o pérdida de fragmentos grandes de ADN y pueden afectar a parte de un gen o a varios genes completos, generando más o menos copias de lo normal. Suelen ser una causa importante de diversos síndromes genéticos (como la deleción 22q11.2 asociada al Síndrome de DiGeorge).

Clasificación de variantes

La interpretación del significado funcional y relevancia clínica de una variante específica es parte del desafío diagnóstico. Para estandarizar esta interpretación, la comunidad científica, a través de guías rigurosas como las del American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) y la Association for Molecular Pathology (AMP), ha establecido un sistema de clasificación en cinco categorías:

• Patogénica
• Probablemente Patogénica
• Significado Incierto (VUS)
• Probablemente Benigna
• Benigna

Todos presentamos variantes en nuestro ADN, pero una correcta interpretación y clasificación es clave es su clasificación para entender si existe relevancia clínica.

Cuando se obtiene una Variante de Significado Incierto (VUS) en un informe genético, pueden surgir muchas dudas sobre qué significa exactamente.

Una VUS es una variante genética para la cual, con el conocimiento científico disponible en este momento, no existe evidencia suficiente para determinar con certeza si es benigna o patogénica (causante de enfermedad). En el caso de que una variante no cumpla con algunos o varios de los criterios de clasificación para considerarse benigna o patogénica, dicha variante será considerada como VUS. El hallazgo de una VUS requiere una interpretación cautelosa integrada en el contexto clínico completo del paciente: fenotipo detallado, historia personal y familiar, y los resultados de otras exploraciones complementarias.En pacientes con una patología concreta o una historia familiar compatible, una VUS se convierte en una ‘variante candidata’ que merece investigación adicional. Los estudios de segregación familiar analizan la presencia de esa misma VUS en otros miembros de la familia. Si la VUS ‘viaja’ consistentemente con la enfermedad (presente en afectos, ausente en sanos), la evidencia favorece su patogenicidad significativamente. Por el contrario, si la VUS se encuentra en familiares sanos y está ausente en los afectos, la evidencia apunta hacia una clasificación benigna. Estos estudios son cruciales para intentar reclasificar la VUS y clarificar su verdadero significado clínico para la familia.

Una VUS puede y debe ser reevaluada periódicamente, y puede ser reclasificada en el futuro como (probablemente) benigna o (probablemente) patogénica. Por ello, es fundamental el seguimiento a largo plazo y la comunicación fluida entre el clínico, el paciente y el laboratorio.

El Proceso de Clasificación

Clasificar una variante genética requiere un análisis experto y la integración ponderada de múltiples líneas de evidencia, siguiendo las directrices estandarizadas internacionales (principalmente ACMG/AMP). Los genetistas y bioinformáticos evalúan sistemáticamente criterios como:

Bases de datos: En las bases de datos encontramos la clasificación de las variantes clínicas por grupos de expertos o por otros usuarios con conocimiento en genética. Las bases de datos pueden ser de acceso público, de pago o incluso propias (ej. ClinVar, HGMD, etc.)

Datos Poblacionales: Frecuencia alélica en grandes bases de datos de referencia poblacional. Una frecuencia elevada en población general suele implicar que la variante tiene carácter benigno.

Datos Computacionales (In Silico): Utilización de múltiples algoritmos predictivos que estiman el posible impacto deletéreo de la variante sobre la secuencia o estructura de la proteína, o sobre elementos reguladores.

Datos Funcionales: Resultados de estudios experimentales (in vitro o in vivo) que evalúan directamente el efecto de la variante sobre la función del gen o la proteína (ej. ensayos enzimáticos, estudios de expresión, localización celular).

Datos de Segregación: Análisis de la co-ocurrencia de la variante con la enfermedad en miembros de una misma familia. Si la variante segrega con el fenotipo esperado según el patrón de herencia.

Datos De Novo: Si la variante aparece por primera vez en el paciente, sin estar presente en sus progenitores, supone un criterio adicional de patogenicidad. Por este motivo son importantes los estudios en trío (probando y progenitores), esto es especialmente relevante en enfermedades de aparición temprana y penetrancia alta.

Tipo de Variante y Localización: ¿Es una variante de pérdida de función (nonsense, frameshift, sitio de splicing canónico) en un gen donde este mecanismo es conocido como patogénico? ¿Afecta a un dominio funcional crítico de la proteína? Estas son preguntas relevantes para evaluar la patogenicidad.

Otros Datos: También se evalúa literatura científica publicada, homología con otras especies,etc.

El conocimiento de estos conceptos clave fomenta una participación más informada del paciente en su propio cuidado y facilita un diálogo más productivo con los profesionales de la salud. Sin embargo, reiteramos la necesidad indispensable de un asesoramiento genético experto y contextualizado. La interpretación final de cualquier hallazgo genético y las decisiones clínicas subsiguientes deben realizarse siempre bajo la guía de profesionales cualificados, integrando la información genómica con la historia clínica y familiar única de cada individuo.