Conceptos clave sobre genética

La genética supone un pilar fundamental de la medicina, su estudio aporta información de alto valor tanto para la prevención como para el diagnóstico de enfermedades. La genética médica es un área que presenta complejidad, en este blog trataremos de explicar ciertos conceptos básicos que permiten mejorar la comprensión de esta ciencia e iniciarse en su estudio.

El primer paso para comenzar a hablar de genética es cómo se presenta esta información en el organismo. La totalidad de la información genética de un organismo se denomina genoma y se encuentra en forma de ADN. ADN es la abreviatura para Ácido DesoxirriboNucleico, una molécula compleja que se encuentra dentro de cada célula de nuestro cuerpo.La información contenida en el ADN está codificada con un sistema de 4 nucleótidos: adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G). La unidad básica en genética son los genes y estos contienen la información para dar lugar a las proteínas que componen nuestro cuerpo.

Podemos diferenciar dos tipos de ADN en función de su localización celular. El tipo mayoritario se encuentra en el núcleo de la célula y se conoce como ADN nuclear, sin embargo, también podemos encontrar otro tipo de ADN en las mitocondrias denominado ADN mitocondrial. El ADN nuclear se hereda de ambos progenitores, sin embargo, el ADN mitocondrial se hereda únicamente de la madre.

El ADN se encuentra empaquetado por proteínas llamadas histonas, que en conjunto forman la cromatina. El ensamble y desensamble del ADN por medio de las histonas es clave en la regulación y expresión de muchos genes. Cuando ocurre la división celular, la cromatina se encuentra muy compactada y forma los cromosomas.

En los seres humanos cada célula humana posee 46 cromosomas, organizados en 23 pares, de los cuales 22 pares son autosómicos y 1 par de cromosomas sexuales. De cada par, uno de los cromosomas se hereda de la madre y el otro del padre.  

En el caso de los cromosomas autosómicos, el hecho de contar con dos cromosomas implica que presentamos igualmente dos copias de los genes que contienen. A cada una de las versiones de estos genes se les denomina alelos. Si para una determinada posición del genoma los dos alelos son idénticos, el individuo es homocigoto para esta variante, pero si tiene dos versiones distintas se considera heterocigoto.

Todos presentamos diferentes variantes genéticas que nos hacen únicos. Dentro de las variantes que podemos presentar, los polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms)son variantes comunes que se encuentran en más del 1% de la población. Además de los SNPs encontramos mutaciones, estas son variantes raras, presentes en menos del 1% de la población y que pueden asociarse a enfermedades genéticas.

En función del tejido en el que se presenten las mutaciones se clasifican en somáticas o germinales, lo que nos dará la diferencia entre enfermedades genéticas y hereditarias. El ADN germinal es el que se encuentra en los gametos y en la mayoría de las células del cuerpo. El ADN somático es el ADN de un tejido específico en el que se pueden producir mutaciones localizadas que no se encuentran en el resto del organismo. Las mutaciones en el ADN germinal se heredan y transmiten a la descendencia, mientras que las variantes en el ADN somático no se heredan.

Cuando hablamos del genoma, hablamos del total de la información genética de un individuo. En este punto es importante recordar el dogma central de la biología molecular: el ADN se transcribe a ARN y éste se traduce a proteínas. Las regiones del genoma que se transcriben a proteínas se denominan regiones codificantes. El genoma contiene regiones codificantes y no codificantes. La parte más importante del genoma es el exoma, regiones codificantes que suponen alrededor del 1-2% de todo el genoma. La elección entre una prueba de genoma y exoma depende en gran parte de la indicación para la realización de la prueba.

Cuando se produce algún fallo o cambio en la secuencia del ADN, el código genético se altera y por lo tanto, la síntesis de la proteína. Estos cambios, conocidos también como variantes, pueden presentarse de distintas formas, tales como: sustituciones, deleciones, duplicaciones, inversiones, entre otras. De igual forma, existen alteraciones a nivel de cromosomas llamadas anomalías cromosómicas, que son la pérdida o ganancia de uno o varios cromosomas (anomalías numéricas) o cuando existe pérdida o ganancia parcial de un cromosoma o cuando un fragmento de algún cromosoma se encuentra en una localización anormal (anomalías estructurales).

El genotipo es el conjunto de toda la información genética que conforma a un individuo. Cuando se detecta una alteración en el genotipo, es importante establecer si se manifestará en su fenotipo, es decir en las características observables del individuo, lo que puede tener impacto en su salud. Existen diferentes tipos de patologías con diferente impacto en la salud de las personas, de manera general podemos distinguir:

• Trastornos monogénicos: Un solo gen es el responsable de un trastorno o patología también se conocen también como enfermedades mendelianas.
• Enfermedades multifactoriales: Las variantes relacionadas con este tipo de enfermedades aumentan la predisposición a presentarla, pero por sí sola no se espera que causen enfermedad, sino que surgen a causa del efecto combinado de los genes y el ambiente.

Cuando las variantes se producen durante el proceso reproductivo, por lo que no han sido heredadas de los padres, se habla de variantes de novo. Cuando las variantes se heredan de los progenitores, hablamos de variantes heredadas y pueden seguir distintos patrones de herencia en función del cromosoma en el que se localizan y su mecanismo de generación de enfermedad:

• Autosómica dominante: El gen se encuentra en un cromosoma autosómico y es suficiente la herencia de una mutación en uno de los alelos para desarrollar la enfermedad.

• Autosómica recesiva: El gen se encuentra en un cromosoma autosómico y para que un individuo desarrolle la enfermedad debe presentarse una mutación en las dos copias del gen. Ambos padres de una persona afectada son portadores. No suelen aparecer en todas las generaciones.

• Ligadas a X: El gen se encuentra en el cromosoma sexual X. Las mujeres pueden ser portadoras y la enfermedad se desarrolla mayoritariamente en hombres, dado a que cuentan con un solo cromosoma X.

• Herencia mitocondrial: La alteración se encuentra en el ADN mitocondrial. Puede afectar tanto a hombres como mujeres, pero solo se transmite por vía materna. Puede aparecen en cada generación

Por otro lado, las variantes en un mismo gen no siempre tienen el mismo impacto en diferentes personas, es decir, no afectan de la misma manera a su fenotipo. En muchas ocasiones el entorno o variantes en otros genes puede afectar al desarrollo de enfermedad en presencia de mutaciones. La penetrancia es el porcentaje de individuos que tienen un determinado alelo y que desarrollan el fenotipo asociado, lo cual puede variar de persona a persona. La expresividad, por otro lado, es el grado en el que el gen se expresa en un individuo, lo cual puede estar influido por el ambiente u otros genes. Las diferentes condiciones y enfermedades genéticas pueden presentar diferentes expresividad y penetrancia.

El estudio del genoma o exoma con fines preventivos o diagnósticos está cada vez adquiriendo un papel más relevante en la mayoría de las áreas médicas. Un paso clave en este tipo de estudios es la interpretación de las variantes. Este trabajo requiere de personal especializado y acceso a bases de datos públicas y privadas que permitan lograr una interpretación de las variantes lo más actualizada y precisa posible.  

Para comprender más en detalle algunos de los conceptos que mencionamos, puedes dirigirte a los enlaces que hemos incluido a lo largo de este artículo.