Fundamentos y diagnóstico genético de las Inmunodeficiencias primarias

Cuando una persona presenta infecciones recurrentes que no responden al tratamiento o episodios frecuentes de patologías autoinmunes, cabe la posibilidad de que tenga como causa subyacente una inmunodeficiencia primaria. El diagnóstico precoz de los pacientes con estas patologías es fundamental para iniciar un manejo personalizado y conseguir un mejor pronóstico.

El sistema inmunitario

El sistema inmunitario es nuestro sistema de defensa frente a posibles agresiones externas y está formado por una compleja red de órganos, células y proteínas. Esta compleja red tiene dos sistemas de funcionamiento para defenderse de agentes externos. Por un lado, diferenciamos el sistema inmunitario innato, que nos protege de forma inespecífica desde el nacimiento, y por otro, el sistema inmunitario adaptativo, que va especializándose a medida que el organismo se enfrenta a los distintos agentes externos.  

Dentro de la inmunidad adaptativa, es posible distinguir dos tipos de respuestas: la inmunidad celular y la inmunidad humoral. La primera se especializa en combatir patógenos intracelulares, como por ejemplo virus o patógenos que han sido fagocitados. Las principales células efectoras de la inmunidad celular son los linfocitos T. Por otro lado, la inmunidad humoral actúa contra patógenos extracelulares mediante moléculas como los anticuerpos. En este caso intervienen los linfocitos B, que al reconocer antígenos se transforman en células plasmáticas encargadas de producir anticuerpos.

Cuando el sistema inmunitario no funciona correctamente el individuo presenta una inmunodeficiencia que puede ser primaria o secundaria. Las primarias se deben a alteraciones genéticas, mientras que las secundarias se originan por factores externos como el tratamiento con inmunosupresores u otras enfermedades que cursan con la pérdida de anticuerpos. En este artículo nos centramos en las inmunodeficiencias primarias y cómo la genética puede ser una herramienta útil para su manejo médico.

¿Qué son las inmunodeficiencias primarias?

Las inmunodeficiencias primarias (IPs) son un grupo heterogéneo de trastornos genéticos que comprometen el sistema inmunitario desde el nacimiento, aunque algunos de estos trastornos pueden aparecer en la edad adulta. Las IPs provocan una mayor susceptibilidad a infecciones recurrentes o graves que pueden afectar a la piel, los oídos, los pulmones, los intestinos y otras partes del cuerpo. Se estima que estas patologías afectan a 1 de cada 2.000 personas, aun así, hay estudios recientes que indican que muchas de ellas pueden están infradiagnosticadas y podrían afectar hasta al 1-2% de la población cuando se consideran todos los tipos y variantes.

Las IPs suelen presentarse con infecciones más frecuentes, más duraderas o más difíciles de tratar que las infecciones en personas con un sistema inmunitario normal. Es frecuente que estas infecciones se traten pasando por alto la causa subyacente, lo que conlleva la reaparición de la enfermedad y una mayor vulnerabilidad del paciente. Si no se identifican y tratan de forma adecuada, las personas con IP están expuestas a sufrir infecciones graves, prolongadas y en ocasiones, potencialmente mortales. Las IP también pueden predisponer a los pacientes a padecer alergias, patologías autoinmunes y cáncer.

En la mayoría de los casos, las IPs aparecen durante los primeros años de vida. Aun así, es importante tener en cuenta que también pueden manifestarse en adultos, ya sea por un diagnóstico erróneo durante la infancia o porque se trata de una IP de aparición tardía en la edad adulta.

Clasificación de las IPs

Aunque existen numerosos tipos de IPs, el Comité de Clasificación de Inmunodeficiencias Primarias de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología (IUIS) establece un criterio de clasificación que organiza estas afecciones en 10 grupos principales dependiendo de las características inmunológicas y fenotípicas de cada IP:

1. Las inmunodeficiencias combinadas son aquellas causadas por un defecto predominantemente del linfocito T que repercute en muchos otros actores del sistema inmunitario del paciente afectando a la inmunidad celular y humoral. La forma más importante es la inmunodeficiencia combinada severa (SCID, por sus siglas en inglés) que engloba un grupo de trastornos caracterizados por una respuesta inmunitaria escasa o nula. También conocida como la enfermedad del «niño burbuja», los individuos con SCID son muy susceptibles a infecciones bacterianas, víricas y fúngicas graves. Los síntomas incluyen neumonías comunes, varicela, meningitis, diarrea recurrente y retraso del crecimiento. La SCID es mortal en los 2 primeros años de vida si no se trata con un trasplante de células madre hematopoyéticas o terapia génica.
2. Las inmunodeficiencias combinadas con características sindrómicas tambiénse engloban dentro de las patologías que afectan a la inmunidad celular y humoral, en las que además del defecto en el sistema inmunitario, el paciente también presenta alteraciones en otros órganos o sistemas corporales. Uno de los ejemplos más relevantes es el síndrome de DiGeorge en el cual los pacientes también presentan malformaciones cardiacas y dismorfias faciales, entre otros.
3. Las inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos son las IPs más comunes a nivel mundial, representando aproximadamente la mitad del total de las IPs. El déficit selectivo de IgA es la IP más común, en la cual los niveles séricos de IgA están disminuidos, pero se mantienen los niveles normales del resto de inmunoglobulinas. En la mayoría de los casos los pacientes son asintomáticos. Otra IP común dentro de este grupo es la inmunodeficiencia común variable, que se diagnostica mayoritariamente en la edad adulta. 
4. Las enfermedades de desregulación inmunitaria son un grupo que se caracteriza por manifestaciones autoinmunes con presencia de autoanticuerpos. En estos casos el tratamiento con inmunosupresores es clave para el manejo de los pacientes.
5. Los defectos congénitos del número y función de las células fagocíticas son patologías que afectan a los fagocitos, células del sistema inmunitario que incluyen los neutrófilos y los macrocitos. Estas células son responsables de fagocitar (engullir) los patógenos, por lo que son un pilar fundamental del sistema inmunitario innato.
6. Los defectos de la inmunidad innata están causados por alteraciones genéticas que exponen a los pacientes a infecciones graves por determinados microorganismos, como micobacterias, virus y hongos.
7. Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por una estimulación anormal del sistema inmunitario innato, en las que el individuo frecuentemente presenta episodios inflamatorios recurrentes con la fiebre como principal signo.
8. Los defectos en el sistema del complemento son un grupo de IPs poco frecuentes que se originan por alteraciones genéticas del sistema inmunitario innato, en las que existe una mayor susceptibilidad a sufrir infecciones recurrentes y enfermedades autoinmunes. El sistema del complemento comprende un grupo de proteínas que ayudan a los fagocitos a encontrar, identificar y fagocitar microorganismos, con capacidad para eliminar directamente bacterias y virus.
9. Las fenocopias de inmunodeficiencias congénitas es un tipo de IP de reciente definición, en las que la alteración genética es somática, es decir, no heredada.
10. La Insuficiencia de la médula ósea representa un grupo heterogéneo de enfermedades derivadas de una disfunción subyacente de las células hematopoyéticas.

Signos de alarma, cuándo debemos ir más allá

Las IPs engloban un conjunto heterogéneo de trastornos  que se manifiestan con  presentaciones clínicas muy diversas, pero que comparten una serie de aspectos que permiten a los especialistas reconocer la inmunodeficiencia primaria y establecer un manejo adecuado para el paciente. Cuando un individuo presenta dos o más de los signos característicos de las IPs, es primordial iniciar un estudio para determinar si hay alguna IPs subyacente. Dependiendo de si estamos ante un niño o un adulto, los signos a reconocer son:

Diagnóstico de las IPs y la genética como herramienta fundamental

Las IPs son enfermedades raras, pero una vez identificadas, muchas de ellas son tratables, y en algunos casos, incluso curables. Esto es posible gracias a tratamientos avanzados ya establecidos como la terapia génica o el trasplante de precursores hematopoyéticos, especialmente cuando se trata de una enfermedad primaria de la médula ósea. Sin el diagnóstico y el tratamiento adecuados, estos defectos del sistema inmunitario pueden ser crónicos, graves o incluso mortales. Debido al desconocimiento general, la complejidad y la singularidad de algunas IPs, su diagnóstico puede llegar a ser muy complicado.

Cuando un paciente presenta alguno de los signos de alarma anteriormente citados, es necesario realizar una serie de pruebas que permitan esclarecer si tras estos signos y síntomas se esconde una IP. Generalmente se comienza realizando una anamnesis exhaustiva y una serie de pruebas de laboratorio que permiten hacer una aproximación diagnóstica inicial. Estas pruebas incluyen una analítica de sangre para evaluar los niveles de inmunoglobulinas o células del sistema inmunitario, como los linfocitos, y el estudio de las poblaciones celulares del sistema inmunitario de forma precisa mediante citometría de flujo.

Con esta primera aproximación es posible acotar el diagnóstico diferencial y dirigir las pruebas genéticas a un grupo de genes específico. Aun así, debido a la elevada heterogeneidad clínica y genética de algunas IPs, el mismo defecto molecular puede manifestarse de forma muy diferente en los distintos individuos, o puede ser que el paciente tenga un fenotipo que no esté completamente caracterizado, lo que dificulta la selección del gen o genes a analizar.

Hoy en día la secuenciación tipo NGS (Next-Generation Sequencing) nos permite secuenciar tanto el exoma como el genoma del individuo de manera rápida y con un coste asequible, lo que permite realizar el análisis de un amplio conjunto de genes orientado a los síntomas y manifestaciones clínicas del paciente. El diagnóstico genético evidencia la causa de la desregulación inmunitaria del paciente, lo que permite establecer un manejo clínico con tratamientos y estrategias de vigilancia personalizadas.

A pesar de los avances en el conocimiento genético de las IPs, no siempre se consigue obtener un diagnóstico genético para todos los pacientes. Esto puede deberse a que aún no se ha establecido la asociación gen-enfermedad, a la epigenética o a otras variables. El rendimiento diagnóstico mediante análisis genéticos de las IPs está alrededor del 29% llegando al 38% al utilizar estudios basados en secuenciación del exoma completo. En ese sentido, sigue siendo importante integrar la información genética con la historia clínica y los estudios funcionales con el fin de establecer un diagnóstico.

Veritas está comprometido con el diagnóstico de este tipo de patologías y con facilitar su acceso al mayor número de pacientes posible. Con este objetivo, Veritas ha cerrado un acuerdo de colaboración con la Fundación Jeffrey Modell para el diagnóstico precoz de niños con inmunodeficiencias primarias. Además de trabajar con la fundación, Veritas ofrece a cualquier especialista el PANEL DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS JMF, un panel exhaustivo que incluye el análisis de 575 genes asociados con alteraciones del sistema inmunitario.  El panel está basado en la secuenciación del exoma completo, lo que permite, en caso de no detectar ninguna variante genética en los genes del panel, ampliar al estudio del exoma completo con una aproximación diagnóstica.