Herramientas genéticas para el diagnóstico de enfermedades raras

Introducción

Las enfermedades raras presentan un desafío único debido a su baja prevalencia y la complejidad en su diagnóstico. Para mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedades raras y facilitar el desarrollo de terapias específicas es clave conseguir un diagnóstico temprano. Por esa razón, las herramientas genéticas se han convertido en un recurso esencial para el diagnóstico de estas patologías, permitiendo un enfoque más personalizado y preciso en el cuidado de los pacientes.

¿Qué entendemos como enfermedades raras?

Las enfermedades raras constituyen un conjunto de trastornos médicos que afectan a una minoría de personas en comparación con las enfermedades comunes. Se caracterizan por su diversidad en síntomas y signos, los cuales pueden variar significativamente de una enfermedad a otra e incluso entre pacientes que comparten la misma afección.

Se estima que un 72% de estas enfermedades tienen un origen genético, mientras que otras se deben a infecciones, alergias y factores ambientales. A pesar de ser raras, estas enfermedades comparten características comunes, ya que suelen ser afecciones graves, debilitantes, crónicas, degenerativas y, con frecuencia, potencialmente mortales. Además, suelen presentar un inicio temprano, pueden impactar en la independencia del individuo y generar diversos dolores crónicos.

La definición de las enfermedades raras difiere según las distintas regiones del mundo, basada en sus características demográficas y sistemas de salud. En Europa, una enfermedad se considera rara cuando afecta a menos de 1 persona de cada 2.000 individuos, mientras que, en Estados Unidos, el criterio para identificar y clasificar las enfermedades raras establece que el número de afectados no debe superar los 200.000 individuos.

Cabe destacar que, aunque cada enfermedad rara individualmente puede ser poco frecuente, en conjunto, estas enfermedades afectan a una cantidad significativa de personas a nivel mundial. Se estima que entre el 4% y el 6% de la población mundial vive con alguna enfermedad rara, lo que equivale a aproximadamente hasta 450 millones de personas afectadas globalmente. Esta cifra representa un número significativo y tiene un impacto considerable en el sistema de salud y la investigación médica en general.

Principales problemas de que quienes conviven con enfermedades poco frecuentes

La falta de conocimiento, la dificultad para acceder a información relevante y la escasez de investigación y centros especializados para enfermedades raras hacen que la convivencia con ellas sea complicada tanto para los pacientes como para sus familias.

Uno de los mayores desafíos para estos pacientes es lograr un diagnóstico preciso y específico de la enfermedad. En ocasiones, síntomas relativamente comunes pueden ocultar enfermedades raras subyacentes, lo que puede llevar a diagnósticos erróneos y retraso en el inicio del tratamiento. Se estima que en aproximadamente un 30% de los casos, un diagnóstico temprano y preciso podría haber evitado un empeoramiento de la enfermedad. Por lo tanto, es de suma importancia detectar la patología específica y comenzar un tratamiento adecuado para abordar las necesidades del paciente, a fin de retrasar o incluso evitar complicaciones en la sintomatología y evitar intervenciones innecesarias.

Además, convivir con una enfermedad rara puede tener un impacto tanto emocional como financiero. La incertidumbre, la ansiedad, la depresión y el estrés son comunes debido a la falta de información, al difícil acceso a recursos y al estigma social que se genera alrededor de estas enfermedades, entre otros muchos obstáculos.

Herramientas de diagnóstico

El diagnóstico de las enfermedades raras es un gran desafío ya que el cuadro clínico del paciente no siempre se puede relacionar con una enfermedad específica, por lo que es difícil dar con un tratamiento adecuado.

Aun así, las herramientas de diagnóstico de enfermedades raras han experimentado un avance significativo gracias a los avances en genómica y a la tecnología de secuenciación de nueva generación. Estas herramientas son clave para poder adaptar el manejo médico del paciente y abordar el tratamiento sintomatológico de forma precoz. Además, si se realiza en recién nacidos que presentan signos y síntomas de enfermedades raras, permiten determinar el origen de la patología y ayudar a aquellas parejas que quieran tener más hijos.

Las principales técnicas incluyen:

• Paneles de genes: Los paneles de genes son herramientas que analizan simultáneamente un grupo específico de genes conocidos por estar asociados con una enfermedad o un grupo de enfermedades.
• Secuenciación del exoma completo (WES): Esta técnica se centra en la secuenciación de todos los exones, es decir, de las regiones del genoma que codifican proteínas. El WES puede ayudar a identificar mutaciones causantes de enfermedades en genes conocidos.
• Secuenciación del genoma completo (WGS): La WGS implica la secuenciación completa de todo el genoma de un individuo. Esta técnica es más amplia que el WES y puede detectar cambios en regiones no codificantes del genoma, lo que es útil para identificar mutaciones en regiones reguladoras u otros cambios genéticos.

Exoma y Genoma diagnóstico

Referente a las enfermedades raras y a casos clínicos complejos, la secuenciación del exoma y la del genoma completo diagnóstico representan las herramientas más completas disponibles. En estos casos es fundamental realizar una interpretación clínica de las variantes genéticas en función a la sintomatología que presenta el individuo y de esta manera alcanzar el diagnóstico del paciente.

La realización del Exoma o Genoma Diagnóstico son especialmente útiles en los casos en los que el paciente presenta un cuadro clínico complejo que no corresponde a ninguna patología en concreto y afecta distintos sistemas orgánicos del individuo. Para ello es fundamental contar con todo el historial clínico del paciente, lo que posibilita que el especialista pueda definir de forma objetiva los HPOs del paciente y con ellos los genes a estudio. HPO viene de Human Phenotype Ontology, y se utiliza de forma internacional para establecer las anomalías fenotípicas en enfermedades humanas.

Se estima que en el 85% de los casos, las variantes causantes de enfermedades se encuentran en regiones codificantes, por lo que el exoma diagnóstico sería una aproximación válida en la mayoría de los casos. Sin embargo, el rendimiento diagnóstico del genoma es ligeramente más elevado que con exoma diagnóstico, pudiendo alcanzar un rendimiento del 40% según la patología estudiada, debido a que el genoma analiza las regiones no codificantes.

Diagnóstico basado en Exoma y Genoma en TRIO

Siguiendo esta línea, tanto el exoma como el genoma diagnóstico pueden beneficiarse de la opción de secuenciar el ADN de los padres, conocida como diagnóstico en TRIO.

Esta opción facilita la identificación de variantes posiblemente relacionadas con la enfermedad y ayuda a determinar si son heredadas o de Novo a partir de estudios de segregación familiar. Junto con la información clínica del paciente, esta herramienta permite un análisis más efectivo y preciso de las posibles causas de la enfermedad, lo que resulta en una mejora significativa en el proceso diagnóstico.

Paneles diagnóstico

En casos en los que el cuadro clínico que presenta el paciente sea característico de alguna enfermedad o grupo de enfermedades, es posible dirigir el estudio al conjunto de genes asociados. Este tipo de pruebas se denominan paneles diagnósticos, y consisten en la secuenciación del exoma completo, pero con un análisis focalizado en los genes de interés. Algunos laboratorios optan directamente por la secuenciación de los genes requeridos, lo que supone una desventaja, ya que con la secuenciación del exoma completo se puede realizar un reanálisis de los datos genómicos en caso de no detectarse ninguna variante de interés en los genes analizados.

Los paneles diagnósticos suelen estar enfocados a ciertas áreas, como trastornos neuromusculares, cardiovasculares o enfermedades metabólicas, entre otras. Veritas ofrece una cartera de paneles de diagnóstico muy amplia, así como la posibilidad de que el médico prescriptor diseñe su propio panel de genes acorde a las necesidades del paciente.

Consideraciones en el uso de los servicios genéticos de diagnóstico

Cuando se utilizan técnicas de secuenciación para un diagnóstico, la tecnología utilizada para la detección de variantes es importante, pero hay otros aspectos a tener en cuenta.

En los casos en los que el paciente presenta una enfermedad rara con un cuadro clínico complejo, es crucial una buena interpretación de las variantes encontradas de la mano de expertos en la materia para llegar a un diagnóstico preciso. Además, se debe tener en cuenta la calidad y la cobertura del análisis genético que se realiza, ya que una secuenciación insuficiente puede afectar a la precisión del diagnóstico.

Por eso, es de vital importancia elegir un servicio diagnóstico que incluya una secuenciación de alta calidad y un equipo experto en asesoramiento e interpretación genética clave para el diagnóstico de enfermedades raras.

En Veritas, creemos en la importancia de dar visibilidad a las enfermedades raras para lograr avances en el diagnóstico y mejorar la vida de los pacientes y sus familiares. Por eso, ofrecemos servicios de secuenciación con interpretación diagnóstica. La opción de GenomeDx la ofrecemos desde Veritas en colaboración con el Children´s Hospital of Philadelphia, un hospital puntero considerado uno de los 50 mejores hospitales de Estados Unidos, líder en interpretación genómica especializada. Además, ofrecemos un amplio conjunto de paneles diagnósticos específicos o personalizables para aquellos casos en los que se requiera una evaluación dirigida. Nuestra meta es proporcionar atención médica de calidad y una perspectiva más esperanzadora para el manejo de enfermedades poco frecuentes.